O Império Inca, ao expandir-se, conseguiu integrar apenas a parte norte do Chile. As tentativas dos Incas de colonizar a região central do Chile foram infrutíferas, e encontraram uma resistência feroz dos guerreiros Mapuche. O Rio Lircay mais tarde tornou-se o limite entre o império Inca e as terras Mapuche.

Diego de Almagro organizou uma expedição que o levou ao Chile central em 1537 mas encontrou poucas riquezas, comparado ao ouro e prata dos Incas no Peru. Ele retornou ao Peru, com a impressão que os habitantes da região eram pobres. Depois desta viagem inicial houve pouco interesse das autoridades coloniais na exploração do Chile dos dias atuais. Contudo, Pedro de Valdivia, capitão do exército, percebeu o potencial para a expansão do império espanhol na direção sul. Com um grupo de cem homens, ele conquistou os habitantes locais e fundou a cidade de Santiago de Nueva Extremadura, hoje Santiago de Chile, em 12 de fevereiro de 1541.

Apesar de Valdivia ter encontrado pouco ouro no Chile ele pôde perceber a riqueza agrícola da terra. Ele continuou suas explorações na região oeste dos Andes, fundou mais de uma dúzia de cidades e estabeleceu as primeiras encomiendas. A maior resistência à dominação espanhola veio da cultura Mapuche, que se opôs à conquista européia e colonização até os anos 1880; esta resistência é tradicionalmente chamada de Guerra Arauco. A independência do Chile foi oficialmente proclamada em 12 de fevereiro de 1818 e o último território, Chiloé, foi libertado do domínio espanhol em 1826.